诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有 的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化是一个复杂的过程 ，涉及到诸多 的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就 的，经过三年 的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的 ，她总 是会用一些精巧的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来，实在 是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程，人类几乎是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有 的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展 的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」 的工作 ，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须 是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同 的分子 。

　　他认为这个反应 的潜力是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑 是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去 的研发 ，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品 。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。

　　三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过 ，把点击化学进一步升华的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的 。

　　这便 是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间 。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄 。

　　巧合是，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想 。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素 的原理 。一个 是如同卡扣般 的拼接，一个 是可以直接在人体内 的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

小寒：雁归年将至 ，雪伴寒梅香******

　　【节气里 的韵味中国】

　　作者：郝泽华

　　伴着蜡梅 的孤雅幽香 ，在大雁北归的振翅声中 ，小寒节气准时赴约 。

　　小寒 是表示气温冷暖变化 的节气。《月令七十二候集解》中记载：“小寒，十二月节。月初寒尚小 ，故云 。月半则大矣。”冷气积久而寒 ，小寒意味天气寒冷 ，但未到极点 ，标志着季冬时节 的正式开始。冬至之后，冷空气频繁南下 ，气温持续降低，温度在一年 的小寒、大寒之际降到最低 ，从民谚“小寒时处二三九，天寒地冻冷到抖”中，便可感受小寒之寒冷。

1月1日，在浙江省诸暨市三都小学，水珠上映着开放 的水仙花。新华社发

　　“小寒胜大寒 ，常见不稀罕。”虽名曰“小寒” ，但在我国北方地区 ，小寒节气通常比大寒节气更冷 。而对于南方大部分地区来说，则是大寒节气更冷一筹。此时 ，北方大部分地区都处于农业 的冬歇期，人们需在家做好菜窖、畜舍保暖、造肥积肥 。南方地区则要注意给小麦、油菜等作物追施冬肥，做好防寒防冻等工作。有经验的农人 ，会以小寒的气候推测来年的气候情况 ，民间流传着“小寒寒，惊蛰暖”“小寒不寒,清明泥潭”等俗语 。

　　冬日，万物静默敛藏，但这方寂静中，也蕴藏着向阳的生机与萌动 。“禽鸟得气之先”，时令流转中细微的变化 ，被禽鸟敏锐地感知着。古人将小寒分为三候：“初候雁北乡 ；二候鹊始巢 ；三候雉始雊。”小寒时节 ，阳气已动，大雁开始向北迁移。北方 的喜鹊体察到阳气，开始为来年修筑巢穴 。雉鸟也因感知阳气 的生长 ，开始雌雄合鸣 。唐代诗人元稹在《咏廿四气诗·小寒十二月节》中写道：“小寒连大吕，欢鹊垒新巢。”此时，宜聆听林间的啁啾鸟鸣与枝头 的振翅之声 ，感受寒冬中向阳而生 的生命之力。霜雪终将融化 ，严寒之后 ，春日必将到来。

　　风至而花有信 。二十四番花信风中 ，小寒“一候梅花，二候山茶 ，三候水仙” 。梅之凛然 、山茶之艳丽、水仙之清雅，为小寒时节 的苍茫大地，增添了几缕幽芳 ，也为无数寒冬拼搏 的人们 ，带来精神 的慰藉。

1月1日 ，在湖北省宜昌市秭归县茅坪镇，火棘果与白雪相映成趣。新华社发

　　“闻道梅花坼晓风 ，雪堆遍满四山中 。”小寒时节 ，天地萧索 ，寒意凛冽刺骨，但梅花依旧凌风傲雪绽放。此时蜡梅已开 ，红梅待放，宜携三五好友踏雪而行 ，探梅寻香。梅花位列二十四番花信之首 ，自古广为文人吟咏 。在《游前山》中 ，陆游写道 ：“屐声惊雉起，风信报梅开 。”诗人的木屐声惊起山林中 的雉鸟。而簌簌 的花信风，送来了山中梅花绽放的消息 。柳宗元则在《早梅》一诗中 ，以“早梅发高树 ，迥映楚天碧。朔吹飘夜香，繁霜滋晓白” 的诗句 ，书写早梅凌寒绽放之仪态与芬芳。自梅花始，生命中的一次次绽放 ，都将次第而来 。

　　漫长悠远的岁时轮转间 ，人们因地制宜地以饮食之道，表达着对山海 的眷恋和对自然的敬畏 。南京人逢小寒喜吃菜饭。菜饭 的样式颇多 ，其中一种 是将矮脚黄青菜同咸肉片 、香肠片或 是板鸭丁与糯米同煮，里面还会剁些生姜粒 。这样煮出 的菜饭，味道鲜香可口。热气腾腾吃下一碗 ，周身便暖了起来 。在广东，则会在小寒 的清晨吃糯米饭 。当地人认为食用糯米可快速补充能量，有利于驱寒。传统 的腊味糯米饭食材除糯米 、腊肉 、腊肠和花生外 ，还可添加香菇 、虾米、叉烧等。“小寒吃羊肉 ，大寒吃萝卜 。”羊肉同样是小寒节气中常吃的食物。若是将羊肉与当归、山药、胡萝卜同煮 ，不仅可以增添暖意 ，还不易上火 。围坐在燃着炭火 的铜锅旁，一起热腾腾地涮羊肉，也是不错的选择 。时光、故土 、记忆、信念……种种与饮食 的羁绊，为人们口中的食物，添上了更为深沉厚重 的滋味。

1月2日 ，在山东枣庄东湖公园拍摄 的干枯植物 。新华社发

　　“煮茶烧栗兴，早晚复围炉 。”在寒冷 的冬日 ，与三五亲友围炉煮茶，亦是一件快事。最近 ，这一古人雅事 ，成了城市中一些年轻人的新风尚。在院中搭起温暖的炉子，煮上一壶热茶 ，再烤上花生 、板栗、橘子等吃食 ，便可欢聚畅谈。茶烟袅袅，暖意盈怀 ，传统文化正悄然被当代年轻人赋予新 的内涵。

　　数九寒天，《九九消寒图》又添上几笔，不知不觉中 ，年关将近 ，各种年事活动正逐步展开。年味儿浓起来了 ：剪窗花、挂灯笼 、买年画 、写春联、备年货……而身在异乡辛苦打拼 的人们 ，也准备收拾行囊 ，踏上归程 。小寒节气在家人团聚的期盼中 ，增添了几分暖意 。万家灯火中，总有一盏灯，在等待风雪夜归人 。

　　大雁北归 ，寒梅着花，年节将至 。小寒于寒冷中蕴藏着临近春日的生机，于银装素裹中孕育着生命绽放的力量。生活的美学与生命 的智慧在节气更迭间不断延续 ，纵天寒地冻 、冰封千里 ，若心怀信念 ，便无惧萧索与孤寒。

　　《光明日报》（ 2023年01月05日 08版）